实验室里的“迷你大脑”为攻克脑部疾病带来革命性突破！Adv Sci：利用大脑类器官揭示线粒体POLG基因突变如何影响脑细胞

如果科学家们能够在实验室里“种植”出一个迷你版的大脑，用来研究和测试治疗方法，这听起来是不是像科幻电影中的情节？然而，来自挪威卑尔根大学的研究人员真的做到了这一点！他们利用先进的干细胞技术开发了微型大脑——也称为大脑类器官（brain organoids），这些微型大脑可以模拟线粒体功能衰竭引起的疾病过程。这项研究不仅为治疗如癫痫等严重脑部疾病开辟了新的途径，还可能彻底改变我们对其他复杂脑部疾病的了解。

相关研究结果近期发表在Advanced Science期刊上，论文标题为“Hallmark Molecular and Pathological Features of POLG Disease are Recapitulated in Cerebral Organoids”。

线粒体就像是细胞内的“发电厂”，负责提供大脑运作所需的能量。当这些“发电厂”出现问题时，大脑可能会陷入混乱，因为大脑需要大量的能量来维持正常工作。

为了探索线粒体中的基因突变如何影响脑细胞和其他细胞类型，论文通讯作者、卑尔根大学临床医学系的Kristina Xiao Liang及其团队从两名携带POLG基因突变的患者身上获取了皮肤成纤维细胞，并将它们重编程为人类诱导性多能干细胞（iPSC）。这两名患者的突变分别是纯合子突变c.2243 G>C, p.W748S（WS5A）和复合杂合子突变c.1399 G>A, p.A467T 和 c.2243 G>C, p.W748S（CP2A）。此外，他们还使用了来自两名神经健康的个体的皮肤成纤维细胞作为对照组。

通过重编程，研究人员成功地将成纤维细胞转化为具有标准核型并表达SOX2、OCT4和NANOG的iPSC。接下来，他们采用了一种特殊的神经诱导方案，在悬浮培养中诱导iPSC形成胚状体（embryoid bodies），最终培育出被称为皮层类器官（cortical organoids）的大脑类器官。整个过程大约需要两个月时间，其中皮层类器官在第50天成熟为直径达3毫米的复杂组织，并能在旋转器中存活4到5个月。

令人惊讶的是，患者衍生的皮层类器官再现了POLG突变疾病中观察到的关键特征，包括形态异常、呼吸复合物I缺乏和线粒体DNA（mtDNA）耗竭。更值得一提的是，研究人员发现补充二甲双胍（metformin）能够有效缓解这些表型，这为POLG相关疾病提供了一种潜在的治疗途径。

利用iPSC培育出皮层类器官

Liang教授表示，“大脑类器官为我们提供了一个独特的机会，可以在细胞水平上深入了解疾病机制，并测试潜在的治疗方法。这是朝着开发治疗严重癫痫等疾病的新疗法迈出的重要一步。”她进一步解释说，这项研究不仅有助于理解POLG相关的疾病，还可以帮助科学家们更好地研究其他涉及线粒体功能障碍的脑部疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。“这些微型大脑使得科学家们能够实时观察疾病进展，测试个性化疗法，并确定新的药物靶点。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Anbin Chen et al. Hallmark Molecular and Pathological Features of POLG Disease are Recapitulated in Cerebral Organoids. Advanced Science, 2024, doi:10.1002/advs.202307136.